Simulações de docking e dinâmica molecular na busca de fármacos moduladores do sistema neuroinflamatório em infecções pelo SARS-CoV-2
O SARS-CoV-2 é o sétimo coronavírus a infectar seres humanos. Atualmente não há tratamentos farmacológicos comprovados contra a COVID-19 ou que possam ser de amplo espectro para minimizar as sequelas. Este trabalho visa identificar compostos ou drogas já comercializadas que possam ser coadjuvantes no tratamento de quadros infecciosos da COVID-19, paralelo à administração de vacinas. Nesse contexto, realizou-se simulações de docking molecular para entender quais fármacos são mais eficazes na modulação de um total de dez receptores, seja diretamente na sinalização viral, pró-inflamatória ou sistema nervoso central, relacionados ao quadro da COVID-19. Posteriormente validou-se alguns resultados mediante simulações de dinâmica molecular a partir de arquivos de trajetória disponibilizados publicamente. Dentre um total de 71 simulações de docking molecular, o medicamento ledipasvir administrado em pacientes com Hepatite-C (HCV) foi o mais promissor com valor médio ΔGº ≈ -10,3 kcal∙mol-1 e probabilidade de inespecificidade conforme redes neurais de 0,21. A ivermectina, embora tenha apresentado uma afinidade média de -9,6 kcal∙mol-1, mostrou ser um ligante com um grau de inespecificidade muito expressivo de 0,93. Quando analisado as flutuações atômicas da dinâmica molecular, o telaprevir destacou-se pelo grande número de liberdade rotacional em consonância com flutuações expressivas RMSF com pico em torno de 20Å na interação com a proteína Spike. Consequentemente mostrou-se ser superior às diversas medicações reportadas de forma anedótica, como nitazoxanida, e que pela baixa mobilidade a afinidade não foi tão expressiva por conta das relativas altas flutuações de 10Å. Por fim, estes resultados buscam esclarecer do ponto de vista teórico a interação de inúmeras medicações desde a sinalização viral até o sistema neuroinflamatório.
Simulações de docking e dinâmica molecular na busca de fármacos moduladores do sistema neuroinflamatório em infecções pelo SARS-CoV-2
-
DOI: 10.22533/at.ed.70821220625
-
Palavras-chave: SARS-CoV-2, Neuroinflamação, Docking molecular, Dinâmica molecular, Ledipasvir
-
Keywords: SARS-CoV-2, Neuroinflammation, Molecular docking, Molecular dynamics, Ledipasvir
-
Abstract:
SARS-CoV-2 is the seventh coronavirus to infect humans. Currently, there are no pharmacological treatments proven against COVID-19 or that may be broad-spectrum to minimize sequelae. This work aims to identify compounds or drugs already commercialized that may be supporting in the treatment of people with COVID-19, in parallel to the administration of vaccines. Thus molecular docking simulations were performed to understand which drugs are most effective in modulating a total of ten receptors, whether directly in viral, pro-inflammatory, or central nervous system signaling. Subsequently, some results were validated through molecular dynamics simulations from publicly available trajectory files. Among a total of 71 molecular docking simulations, the drug ledipasvir administered to patients with Hepatitis-C (HCV) was the most promising with an average value ΔGº ≈ -10.3 kcal∙mol-1 and a nonspecific probability according to neural networks of 0.21. Although ivermectin had an average affinity of -9.6 kcal∙mol-1, it was shown to be a ligand with a very expressive degree of nonspecificity of 0.93. When analyzing the atomic fluctuations in molecular dynamics telaprevir stood out for a large number of rotational freedom in line with expressive RMSF fluctuations with a peak of 20Å in the interaction with the Spike protein. Consequently, it was shown to be superior to the several anecdotally reported medications, such as nitazoxanide, and that due to the low mobility, the affinity was not so expressive due to the relatively high 10Å fluctuations. Finally, these results seek to clarify, from a theoretical point of view, the interaction of numerous medications from viral signaling to the neuroinflammatory system.
-
Número de páginas: 26
- Kelson Mota Teixeira de Oliveira
- Jonathas Nunes da Silva
- Micael Davi Lima de Oliveira
