MODELAGEM MOLECULAR POR HOMOLOGIA DA ENZIMA DIIDROOROTATO DESIDROGENASE DA LEISHMANIA MAJOR E APLICAÇÃO DE TÉCNICAS DE DOCAGEM E DINÂMICA MOLECULAR
A leishmaniose é uma das seis doenças consideradas como prioritárias no mundo, ameaça 350 milhões de pessoas em 88 países e causa cerca de 60 mil mortes por ano. A Leishmaniose cutânea causada pelo Leishmania major, infecta cerca de 1,5 milhões de pessoas por ano e 90% dos casos ocorrem em países subdesenvolvidos como o Brasil. A enzima diidroorotato desidrogenase da Leishmania major (LmDHODH) é um alvo promissor no combate a leishmaniose, uma vez que atua na quarta etapa do processo de síntese de UMP (Uridina Monofosfato) percussor de todos os nucleotídeos. Neste estudo 69 inibidores da DHODH de diferentes parasitos obtidos da literatura foram modelados e submetidos a técnicas de docagem molecular. Esta técnica busca avaliar as interações com os resíduos de aminoácidos da enzima, conformação e a energia do complexo enzima-ligante. Afim de verificar as interações também foi necessário predizer a conformação da alça catalítica dessa enzima, que não foi bem definida na cristalografia de raios-X, para tal foi utilizada a Modelagem Molecular por Homologia. Através da análise das interações foi possível observar que os resíduos LYS44, ASN68, MET70, GLY71, LEU72, LEU129, SER130, CYS131, ASN195 e SER196 fizeram interações de hidrogênio e hidrofóbicas com os ligantes docados. A dinâmica molecular indicou pequenas flutuações na região hidrofóbica da enzima, formada pelos resíduos ASN68, MET70, GLY71 e LEU72, caracterizando uma boa estabilidade dessa região e grandes flutuações na região hidrofílica, formada pelos resíduos LEU129, SER130 e CYS131, o que não significa que esses resíduos não interagem com os ligantes, o que ocorre é que esses resíduos estão na região da alça, que é naturalmente sujeita a essas grandes flutuações. Fato que comprova esse argumento é que o resíduo SER196, apesar do caráter hidrofílico não apresenta comportamento semelhante, pois não pertence a alça.
MODELAGEM MOLECULAR POR HOMOLOGIA DA ENZIMA DIIDROOROTATO DESIDROGENASE DA LEISHMANIA MAJOR E APLICAÇÃO DE TÉCNICAS DE DOCAGEM E DINÂMICA MOLECULAR
-
DOI: 10.22533/at.ed.79021080414
-
Palavras-chave: Diidroorotato Desidrogenase, Docagem e Dinâmica Molecular.
-
Keywords: Dihydroorotate Dehydrogenase, Docking and Molecular Dynamics.
-
Abstract:
Leishmaniasis is one of the six diseases considered a priority in the world, it threatens 350 million people in 88 countries and causes about 60 thousand deaths per year. Cutaneous Leishmaniasis caused by Leishmania major, infects about 1.5 million people per year and 90% of cases occur in underdeveloped countries like Brazil. The enzyme dihydroorotate dehydrogenase of Leishmania major (LmDHODH) is a promising target in the fight against leishmaniasis, since it acts in the fourth stage of the synthesis process of UMP (Uridine Monophosphate), which is a precursor of all nucleotides. In this study 69 DHODH inhibitors from different parasites obtained from the literature were modeled and subjected to molecular docking techniques. This technique seeks to evaluate the interactions with the amino acid residues of the enzyme, conformation and the energy of the enzyme-ligand complex. In order to verify the interactions, it was also necessary to predict the conformation of the catalytic loop of this enzyme, which was not well defined in X-ray crystallography. For this purpose, Molecular Modeling by Homology was used. Through the analysis of the interactions it was possible to observe that the residues LYS44, ASN68, MET70, GLY71, LEU72, LEU129, SER130, CYS131, ASN195 and SER196 made hydrogen and hydrophobic interactions with the documented binders. The molecular dynamics indicated small fluctuations in the hydrophobic region of the enzyme, formed by the residues ASN68, MET70, GLY71 and LEU72, characterizing a good stability of this region and great fluctuations in the hydrophilic region, formed by the residues LEU129, SER130 and CYS131, which does not mean that these residues do not interact with the binders, what happens is that these residues are in the loop region, which is naturally subject to these great fluctuations. A fact that proves this argument is that the SER196 residue, despite its hydrophilic character, does not present a similar behavior, as it does not belong to the handle.
-
Número de páginas: 23
- Elaine Cristina Medeiros da Rocha
- João Lídio da Silva Gonçalves Vianez Júnior
- FABIO ALBERTO DE MOLFETTA
- João Augusto Pereira da Rocha
