O tratamento das infecções bacterianas é um desafio constante na microbiologia, desde seus primórdios, quando se buscava por um composto contra sífilis, o “Salvarsan” e depois com seu marco na descoberta de uma substância produzida por um fungo e que era nocivo contra estafilococos. Essa descoberta ocorreu em 1928, quando Alexander Fleming encontrou em placa de Petri, o primeiro antibiótico do mundo, a penicilina, dando início à chamada era dos antibióticos e revolucionando o combate às doenças infecciosas. Após a descoberta da penicilina com ação na parede celular desses microrganismos surgiram também novas classes de antibióticos com ação em outras estruturas da bactéria como é o caso dos macrolídeos e aminoglicosídeos (Guimarães et al, 2010). Atualmente, o mundo vive a nominada “era pós antibiótica”, caracterizada pelos mecanismos de resistência desenvolvidos pelas bactérias aos antibióticos disponíveis. Tal resistência tem ocorrido pelo uso excessivo e indevido de antimicrobianos na saúde e na agricultura. Somente no ano de 2019, essa resistência aos antibióticos disponíveis foi responsável por 1,3 milhões de mortes (ONU, 2023) e tem levado ao aparecimento de infecções difíceis ou até impossíveis de tratar, aumentando o risco de disseminação de doenças mortais e o custo com assistência à saúde (Anvisa, 2024). Estimativas indicam que, a partir de 2050, as chamadas superbactérias poderão causar mais mortes anuais do que o câncer, podendo alcançar cerca de 10 milhões de óbitos por ano (Ferreira, 2024). A resistência bacteriana aos antimicrobianos constitui, portanto, um dos maiores desafios globais para a saúde pública no século XXI (WHO, 2024). Bactérias Gram-negativas, em particular, destacam-se pela notável capacidade de desenvolver e disseminar múltiplos mecanismos de resistência, comprometendo a eficácia de diversas classes de antibióticos (LEPE; MARTÍNEZ-MARTÍNEZ, 2022). Conhecer alguns dos principais mecanismos fisiológicos que permitem às bactérias Gram-negativas desenvolverem resistência aos antimicrobianos, exemplificar microrganismos de relevância clínica, e analisar as estratégias terapêuticas emergentes que visam contornar a escassez de tratamentos eficazes pode contribuir na escolha clínica para o controle dessas infecções.