O melanoma de mucosa (MM) é uma neoplasia maligna rara, com alto potencial de infiltração local e disseminação à distância, e prognóstico muito ruim quando diagnosticado em estágio avançado. Representa 1% dos casos de melanoma, dentre os quais 55% estão localizados na região de cabeça e pescoço. Devido à raridade, aos múltiplos sítios anatômicos de acometimento e ao comportamento clínico distinto do melanoma cutâneo (MC), o manejo terapêutico ideal para esses pacientes ainda é controverso. A melhor compreensão da biologia tumoral permite, atualmente, além da cirurgia, radioterapia e quimioterapia, o uso de terapias-alvo e imunoterapia, com resultados clínicos promissores. O presente relato de caso visa descrever um caso atípico de MM nasal (MMN) avançado. Trata-se de paciente do sexo feminino, 64 anos, que iniciou 3 meses previamente ao diagnóstico quadro de congestão nasal e epistaxe, de curso intermitente, evoluindo nos 2 últimos meses com progressivo edema periorbitário e proptose ocular. Realizou Ressonância Magnética (RM) que evidenciou lesão expansiva nasal/orbitária à direita infiltrando os seios da face e parênquima encefálico. Após a biópsia, foi confirmado o diagnóstico de melanoma invasivo primário. Em análise molecular, foi detectada a mutação G13R no códon 13 do gene NRAS. Após discussão multidisciplinar, foram indicados 4 ciclos de nivolumabe 3mg/kg + ipilimumabe 1mg/kg, concomitante à Radioterapia (RT), pela técnica de intensidade modulada (IMRT) e com dose total de 40 Gy na lesão primária. Durante o processo de planejamento da IMRT, foi identificado acometimento secundário de sistema nervoso central (SNC) com padrão de micrometástases difusas associadas a disseminação leptomeníngea, sendo necessário adicionar simultaneamente 30 Gy em região holoencefálica, divididos em 10 frações. Foram realizadas 7 das 10 frações previstas da RT e 1 dos 4 ciclos previstos da combinação de imunoterapia. A paciente evoluiu com hemorragia intratumoral e intraparenquimatosa cerebral, progredindo rapidamente para morte encefálica. Os MMNs são extremamente raros, ainda pouco descritos e com pior prognóstico em relação aos MCs. Muitas vezes apresentam-se de forma assintomática nas fases iniciais da doença, atrasando o diagnóstico. Nos pacientes com doença localizada, a ressecção cirúrgica sempre deve ser considerada, embora a complexidade anatômica e o potencial de infiltração neoplásica microscópica possam tornar difícil a obtenção de margens cirúrgicas amplas. A RT adjuvante tem sido utilizada com intuito de potencializar o controle local, em doses entre 35 Gy e 60 Gy. Na doença locorregional com impossibilidade de ressecção cirúrgica curativa e no cenário de doença metastática, modalidades de tratamento sistêmico tem emergido como forma de melhorar o desfecho desses pacientes, muitas vezes associados à RT, sendo esta empregada de forma concomitante ou sequencial. Estas novas estratégias de tratamento sistêmico baseadas em terapias-alvo para pacientes com mutação em BRAF e KIT e no uso de inibidores de checkpoint imune, como anti-PD-1 em monoterapia ou associado a anti-CTLA4, são consolidadas no tratamento do MC e seus resultados vem sendo extrapolados para o tratamento do MM, devido à escassez de dados. É consenso de que devido ao comportamento distinto entre estas duas enfermidades, são necessários mais estudos prospectivos e específicos para MM, visando a otimização do tratamento desta doença tão desafiadora na prática clínica.