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INIBIÇÃO DA GAMA-SECRETASE COMO ALTERNATIVA PARA PREVENÇÃO DO ALZHEIMER DE INÍCIO PRECOCE 

 A Doença de Alzheimer (DA) é a enfermidade neurodegenerativa de maior prevalência no mundo afetando aproximadamente 50 milhões de indivíduos. Cerca de 10% dos casos da DA manifestam sintomas antes dos 65 anos variação conhecida como doença de Alzheimer de início precoce (DAIP), doença essa associada a fatores genéticos ligados a herança autossômica dominante e penetrância de 92% a 100% entre os portadores. O presente estudo realizou uma revisão integrativa da literatura a partir de buscas nas bases de dados: LILACS; MEDLINE; SciVerse Scopus; Web os Science e Google Scholar.  Utilizando os descritores "Early-onset Alzheimer AND γ-secretase". Foram selecionados 11 artigos completos em inglês publicados entre 2019 e 2024 para realização do estudo em questão. Ao final das análises concluiu-se que os genes mais frequentemente associados ao desenvolvimento da DAIP são: APP, PS1 e PS2 As mutações nesses genes afetam o metabolismo e a estrutura de suas respectivas proteínas levando ao acúmulo do peptídeo Aβ, ativação de células neurais reativas, liberação de fatores neurotóxicos e pró-inflamatórios responsáveis pela neurodegeneração característica da DAIP. O complexo γ-secretase, por sua vez, faz parte de uma família de proteases de clivagem intramembrana (I-CLiPs) responsável por clivar diversos substratos, sendo componente crucial de diversas vias biológicas como a via de proliferação celular Notch e o metabolismo lipídico. A modulação positiva da γ-secretase ocorre em situações de hipóxia e neuroinflamação, intensificando o acúmulo de Aβ e consequentemente o risco de o paciente desenvolver DA. Em ensaios clínicos, inibidores da γ-secretase (semagacestat e avagacestat) reduziram os níveis de Aβ em pacientes com Alzheimer, todavia apresentaram problemas de seletividade e efeitos adversos, sendo necessário a reformulação dos medicamentos e realização de novos ensaios in vitro e in vivo a fim de minimizar seus efeitos deletérios.
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INIBIÇÃO DA GAMA-SECRETASE COMO ALTERNATIVA PARA PREVENÇÃO DO ALZHEIMER DE INÍCIO PRECOCE 

  • DOI: https://doi.org/10.22533/at.ed.9192519024

  • Palavras-chave: Doença de Alzheimer Precoce. Notch. Peptídeo Aβ. γ-secretase.

  • Keywords: Early Alzheimer's Disease. Notch. Aβ peptide. γ-secretase.

  • Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease in the world, affecting approximately 50 million people. Around 10% of AD cases manifest symptoms before the age of 65, a variation known as early-onset Alzheimer's disease (EOAD), a disease associated with genetic factors linked to autosomal dominant inheritance and a penetrance rate of 92% to 100% among carriers. This study carried out an integrative literature review based on searches of the following databases: LILACS; MEDLINE; SciVerse Scopus; Web of Science and Google Scholar.  Using the descriptors “Early-onset Alzheimer's AND γ-secretase”. Eleven full-length articles in English published between 2019 and 2024 were selected for the study in question. At the end of the analysis, it was concluded that the genes most frequently associated with the development of EOAD are: APP, PS1 and PS2. Mutations in these genes affect the metabolism and structure of their respective proteins, leading to the accumulation of Aβ peptide, activation of reactive neural cells, release of neurotoxic and pro-inflammatory factors responsible for the neurodegeneration characteristic of EOAD. The γ-secretase complex, in turn, is part of a family of intramembrane cleavage proteases (I-CLiPs) responsible for cleaving various substrates, and is a crucial component of several biological pathways such as the Notch cell proliferation pathway and lipid metabolism. Positive modulation of γ-secretase occurs in situations of hypoxia and neuroinflammation, intensifying the accumulation of Aβ and consequently the risk of the patient developing AD. In clinical trials, γ-secretase inhibitors (semagacestat and avagacestat) have reduced Aβ levels in Alzheimer's patients, but have presented problems of selectivity and adverse effects, making it necessary to reformulate the drugs and carry out new in vitro and in vivo trials in order to minimize their deleterious effects. 

  • Karine Cristina Oliveira de Souza
  • Mateus Domingues de Barros
  • Rebeca Xavier da Cunha
  • Vycttor Mateus de Melo Alves da Silva
  • Thainá Maria dos Santos
  • Maria Eloísa de Lucena Luna
  • Vera Lúcia de Menezes Lima
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