Estudos computacionais de novos antagonistas de receptores de hidrocarbonetos de arila (AhR), com potencial eficácia ateroprotetora em fumantes
Doenças cardíacas são resultantes de lesões ateroscleróticas que acabam por obstruir o fluxo sanguíneo normal, e atualmente são responsáveis por 31% das mortes que ocorrem ao redor do mundo. Um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de aterosclerose, e consequentemente a progressão para um quadro de doença cardiovascular, é o tabagismo, já que os principais componentes da fumaça do cigarro são moléculas que atuam como agonistas do receptor de hidrocarbonetos de arila (AhR), este sendo responsável pelo controle de fatores de transcrição diretamente envolvidos na evolução da aterosclerose. Os antagonistas deste receptor atualmente reportados apresentam severas limitações que os impedem de serem utilizados na terapêutica, sendo as principais delas alosterismo, atividade agonista parcial, tendência a biotransformação e citotoxicidade. O motivo dessas limitações se deve principalmente ao fato da ausência de informações acerca da estrutura tridimensional do receptor, em complexo ou não com ligantes, dificuldade essa que pode ser explicada por se tratar de um receptor citosólico, o que dificulta sua resolução por cristalografia de raios-X. O estudo atual, portanto, se baseou nos ligantes já reportados na literatura com atividade antagonista ao receptor, bem como em algumas estruturas proteicas homólogas tridimensionalmente resolvidas, para construir um padrão farmacofórico comum a esses ligantes, e a partir disso realizar triagens virtuais em uma base de dados de compostos naturais, o que resultou na descoberta de 4 novos compostos, com ótimas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas in silico, os quais podem contribuir para o avanço dos estudos relacionados aos inibidores de AhR.
Estudos computacionais de novos antagonistas de receptores de hidrocarbonetos de arila (AhR), com potencial eficácia ateroprotetora em fumantes
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DOI: 10.22533/at.ed.54721010410
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Palavras-chave: Aterosclerose, AhR, Triagem Virtual, Química Medicinal Computacional, Produtos Naturais
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Keywords: Atherosclerosis, AhR, Virtual Screening, Computational Medicinal Chemistry, Natural Products
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Abstract:
Heart disease is the result of atherosclerotic lesions that end up obstructing normal blood flow, and are currently responsible for 31% of deaths that occur around the world. One of the main risk factors for the development of atherosclerosis, and consequently the progression to cardiovascular disease, is smoking, since the main components of cigarette smoke are molecules that act as aryl hydrocarbon receptor agonists (AhR ), which is responsible for the control of transcription factors directly involved in the evolution of atherosclerosis. The currently reported antagonists of this receptor have severe limitations that prevent them from being used in therapy, the main ones being allosterism, partial agonist activity, tendency to biotransformation and cytotoxicity. The reason for these limitations is mainly due to the fact that there is no information about the three-dimensional structure of the receptor, in complex or not with ligands, a difficulty that can be explained by the fact that it is a cytosolic receptor, which makes it difficult to resolve by X-ray crystallography. The current study, therefore, was based on ligands already reported in the literature with antagonistic activity to the receptor, as well as on some three-dimensionally resolved homologous protein structures, to build a pharmacophoric pattern common to these ligands, and from then perform virtual screenings on a data on natural compounds, which resulted in the discovery of 4 new compounds, with excellent pharmacokinetic and pharmacodynamic properties in silico, which can contribute to the advancement of studies related to AhR inhibitors.
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Número de páginas: 23
- Carlos Henrique Tomich de Paula Da Silva
- Isaque Antonio Galindo Francischini
