Effects of high rosuvastatin doses on hepatocyte mitochondria of hypercholesterolemic mice
As estatinas são a pedra angular da terapia para indivíduos com hiperlipidemia. O objetivo deste estudo foi analisar os efeitos indesejáveis de doses leves, moderadas e altas de rosuvastatina em camundongos CD-1 machos que receberam dieta rica em colesterol, com foco nas alterações morfológicas e funcionais nas mitocôndrias dos hepatócitos. Em um modelo de camundongo, estudamos a administração combinada de uma dieta rica em colesterol juntamente com doses leves e moderadas de rosuvastatina (1, 2,5 ou 5 mg/kg/dia) durante vários dias. Após o sacrifício dos animais, as mitocôndrias hepáticas foram isoladas para estudos microscópicos e para análise da função respiratória. O controle respiratório (estado‑3/estado‑4) foi avaliado em camundongos que receberam altas doses de rosuvastatina. Doses de rosuvastatina superiores a 20 mg/kg/dia induziram morte prematura em camundongos com dieta hipercolesterolêmica, mas não em camundongos com dieta livre de colesterol. Doses de 2,5 a 5 mg/kg/dia também induziram alterações morfológicas e funcionais nas mitocôndrias, mas esses animais hipercolesterolêmicos sobreviveram por mais tempo. A administração de 1 mg/kg/dia, que é próxima da dose terapêutica máxima para humanos, não afetou a arquitetura mitocondrial ou a função respiratória após dois meses de tratamento. Analisamos o efeito da rosuvastatina no tecido hepático, pois é onde as estatinas são principalmente acumuladas e é o principal local de síntese endógena de colesterol. Nossos resultados contribuem para entender os efeitos colaterais da rosuvastatina em camundongos hipercolesterolêmicos, efeitos que também podem afetar humanos intolerantes às estatinas
Effects of high rosuvastatin doses on hepatocyte mitochondria of hypercholesterolemic mice
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DOI: 10.22533/at.ed.2022205047
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Palavras-chave: -
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Keywords: -
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Abstract:
Statins are the cornerstone of therapy for individuals with hyperlipidemia. The aim of this study was to analyze the undesirable effects of mild, moderate and high doses of rosuvastatin in CD‑1 male mice who received a cholesterol‑rich diet, focusing on the morphological and functional changes on hepatocyte mitochondria. In a mouse model we studied the combined administration of a cholesterolrich diet along with mild and moderate doses of rosuvastatin (1, 2.5 or 5 mg/kg/day) during several days. After the animals were sacrificed, liver mitochondria were isolated for microscopic studies and to analyze the respiratory function. The respiratory control (state‑3/state‑4) was evaluated in mice who received high doses of rosuvastatin. Rosuvastatin doses higher than 20 mg/kg/day induced premature death in mice with a hypercholesterolemic diet, but not in mice with a cholesterolfree diet. Doses from 2.5 to 5 mg/kg/day also induced morphological and functional alterations in mitochondria but these hypercholesterolemic animals survived longer. Giving 1 mg/kg/day, which is close to the maximal therapeutic dose for humans, did not affect mitochondrial architecture or respiratory function after two months of treatment. We analyzed the effect of rosuvastatin on hepatic tissue because it is where statins are mainly accumulated and it is the main site of endogenous cholesterol synthesis. Our results contribute to understand the side effects of rosuvastatin in hypercholesterolemic mice, effects that could also affect humans who are intolerant to statins
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Número de páginas: 12
- Alejandro Marín‑Medina
- Alma M. Zetina‑Esquivel
- Jorge L. Blé‑Castillo
- Andrés E. Castell‑Rodríguez
- Isela E. Juárez‑Rojop
- Rodrigo Miranda‑Zamora
- Juan C. Díaz‑Zagoya
