O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) permanece como um dos maiores desafios da biomedicina moderna devido à sua capacidade de persistir em reservatórios celulares e de desenvolver resistência a diferentes estratégias terapêuticas. A tecnologia CRISPR-Cas9, ao permitir a clivagem específica do DNA proviral integrado, surgiu como uma abordagem promissora para a eliminação do HIV. Contudo, a elevada taxa de mutação e a plasticidade adaptativa do vírus possibilitam o surgimento de mecanismos de escape, que comprometem a eficácia dessa ferramenta. Nesta revisão narrativa, foram analisadas as evidências atuais sobre os processos de resistência do HIV ao CRISPR-Cas9, incluindo mutações nos sítios-alvo, reparo impreciso por NHEJ, seleção de variantes de quasispecies, variabilidade intersubtipo e manutenção de reservatórios latentes. Também foram discutidas estratégias de contorno, como o uso de múltiplos sgRNAs, o direcionamento a regiões altamente conservadas, a combinação com terapia antirretroviral, a exploração de nucleases alternativas e a otimização dos sistemas de entrega. Conclui-se que, embora o HIV apresente diversas rotas adaptativas de escape, avanços tecnológicos e terapêuticos integrados podem ampliar a eficácia do CRISPR-Cas9, aproximando a comunidade científica do objetivo de uma cura funcional ou esterilizante da infecção.