Radiofármacos
A Medicina Nuclear pode ser definida como a especialidade médica que utiliza
as propriedades de compostos radioativos para realizar avaliações diagnósticas das
condições anatômicas e/ou fisiológicas, tratamentos terapêuticos e pesquisas
médicas. Um aspecto único da Medicina Nuclear é a sensibilidade para detectar
alterações na função ou morfologia de um determinado órgão; para tal, faz uso de
radiofármacos. Os radiofármacos são definidos como preparações farmacêuticas
com finalidade diagnóstica ou terapêutica, que quando prontas para o uso, contêm
um ou mais radionuclídeo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) e a Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) classificam os radiofármacos em quatro
categorias: Produtos radioativos prontos para uso; geradores de radionuclídeo;

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componentes não-radioativos para a preparação de compostos marcados com um
componente radioativo (geralmente o eluato de um gerador de radionuclídeo), os
chamados reagentes liofilizados (RL), e precursores utilizados para a marcação
radioativa de outras substâncias antes da administração (ex. amostras provenientes
dos pacientes, como células sanguíneas. Quase sempre os radiofármacos são
usados em quantidades traços e por isto geralmente possuem um mínimo efeito
farmacológico) (ANVISA, 2009; ANVISA, 2010; WHO, 2007).
O controle de qualidade realiza diversos ensaios específicos (físico, químicos
e biológicos), a fim de verificar se um produto atende às especificações
estabelecidas e para assegurar a identificação do produto, pureza, segurança e
eficácia. Procedimentos de controle de qualidade aplicados a fármacos tradicionais
são igualmente aplicáveis aos radiofármacos, além de ensaios de pureza
radioquímica e radionuclídica, com a diferença que os radiofármacos muitas vezes
possuem tempo de meia-vida física muito curto (cerca de algumas horas) e, portanto,
o tempo entre a produção, o controle de qualidade e a administração no paciente
deve ser feito dentro de um período de tempo relativamente curto. A verificação da
qualidade do produto é avaliada pelos ensaios radioquímicos, químicos, físicos e
biológicos. A determinação da pureza radioquímica é um dos aspectos mais
importantes no controle de qualidade de radiofármacos. A pureza radioquímica de
um radiofármaco indica a fração da quantidade total de radioatividade que se
encontra na forma química desejada. A contaminação por impurezas radioquímicas
pode ser resultante da ineficiência do método de marcação empregado ou da
decomposição química, devido à ação de solventes, temperatura, pH, luz e outros
agentes oxidantes ou redutores. A presença de impurezas radioquímicas em um

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radiofármaco resulta em imagens cintilográficas de baixa qualidade devido ao pouco
acúmulo do mesmo no órgão de interesse e da alta radiação de fundo nos tecidos
adjacentes. Em uma radiofarmácia, os métodos analíticos mais usados para detectar
e determinar as impurezas radioquímicas de um radiofármaco são cromatografia em
papel, cromatografia em camada fina e em gel, eletroforese em papel e em gel,
cromatografia líquida de alta eficiência, extração por solvente ou extração em fase
sólida. (Castiglia, 1999; Marques, 2001; Oliveira, 2006; Saha, 2003).
Aplicação de Tc99m em radiofármacos
A introdução de Tc99m é considerada um dos eventos mais importantes na
história da Medicina Nuclear. Com relação a outros nuclídeos gama emissores, 99mTc
apresenta as seguintes vantagens: meia-vida física curta (6,02 h); ausência de
radiação particulada ou de alta energia, o que minimiza a dose de radiação absorvida
pelo paciente; decaimento para um radionuclídeo filho (Tc99m) que representa uma
dose de radiação negligenciável e mono-emissão gama de energia 140 keV,
compatível com os sistemas de aquisição de imagens. A outra grande vantagem é a
fácil disponibilidade de obtenção de Tc99m na forma de um gerador comercial de
molibdênio-99 / tecnécio-99m (99Mo/99mTc) a um custo relativamente baixo, onde o
Mo99, denominado de pai, com meia-vida física de 66 horas decai para o filho
Tc99m. O gerador é um sistema composto por uma coluna cromatográfica com óxido
de alumínio (Al2O3), onde é depositado o molibdato (99MoO4
-2
), que via decaimento 
-
forma Tc99m. Estas duas espécies apresentam diferentes afinidades pelo óxido de
alumínio, possibilitando que o Tc99m seja obtido por eluição com solução salina
(NaCl 0,9%) estéril, obtendo-se solução de pertecnetato de sódio (Na99mTcO4). O
pertecnetato 99mTcO4

- é um íon no qual o tecnécio apresenta o maior estado de

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oxidação possível (+7). Na maioria das aplicações médicas, o Tc99m (+7) é reduzido
a estados de oxidação inferiores para formar um complexo com um ligante
específico. A grande versatilidade do uso do 99mTc se deve a sua capacidade em se
ligar a uma série de RL, constituídos basicamente de um agente redutor e uma
substância a ser complexada, com eficiência (Marques, 2001; Oliveira, 2006; Saha,
2003).
Uso de Sn(II) em reagentes liofilizados para marcação com Tc99m
Os RL são reconstituídos com o eluato do gerador de 99Mo/99mTc. Espera-se
tempo suficiente para se proceder à marcação do RL com Tc99m, antes de sua
administração em pacientes. Os agentes redutores utilizados para reduzir o estado
de oxidação +7 do Tc99m a estados de oxidação inferiores são: cloreto estanoso,
citrato estanoso, ácido concentrado, borohidreto de sódio, ditionito e sulfato ferroso.
Dentre eles, o mais utilizado é o cloreto estanoso (SnCl2.2H2O). Quando cloreto
estanoso é utilizado como agente redutor e estabilizador do sistema, é importante
conhecer a concentração de íons Sn(II), pois são instáveis na presença de oxigênio
e, mesmo no estado cristalino, podem reagir com oxigênio e formar oxocloretos
insolúveis e Sn(IV). A reação química que ocorre durante o processo de redução do
tecnécio com cloreto estanoso pode ser representada pela Equação 3, resultante das
Equações 1 e 2 (Saha, 2003):
3 Sn(II) 3 Sn(IV) + 6e
-

(Equação 1)

2 99mTcO4

- + 16H+ + 6e- 2 99mTc4+ + 8H2O (Equação 2)

2 99mTcO4
-
+ 16H+
+ 3 Sn(II) 2 99mTc4+ + 3 Sn(IV) + 8H2O (Equação 3)

Métodos para determinação de estanho

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Espera-se que o método para determinar Sn(II) em RL seja seletivo na
presença de Sn(IV) e, altamente sensível, porque a quantidade de SnCl2 varia de um
produto para outro, na faixa de 30-1500 g. Deve haver uma concentração mínima
para garantir a estabilidade durante a validade do RL, e a quantidade total de
estanho é limitada por considerações toxicológicas (Decristoforo, 1998; McBride,
1976). Dependendo da composição do meio em que se encontram, os íons Sn(II) (<
2.0 10-4 mol L-1

) em baixas concentrações são oxidados; acima de pH 2 ocorre a

formação de complexos básicos (Stefan, 1981; Pettine, 1981).
Algumas técnicas analíticas como titrimetria, colorimetria, espectrofotometria,
voltametria e polarografia têm sido descritas na literatura para a determinação de
Sn(II) em RL. Entretanto, apenas alguns destes métodos são capazes de diferenciar
íons Sn(II) de Sn(IV) (Decristoforo, 1998).
A análise polarográfica tem sido utilizada como um dos principais métodos
para a determinação de estanho em RL. A principal vantagem é a diferenciação entre
íons Sn (II) e Sn (IV). Em uma gota suspensa de Hg (mercúrio), ocorre um processo
redox, e altura do sinal (pico) gerado é diretamente proporcional à concentração de
íons que participam da reação eletroquímica (Meites, 1965). Métodos para a
determinação seletiva de Sn (II) por polarografia de pulso diferencial (PPD) em RL
foram relatados por Mc Bride et al (1976), Decristoforo et al. (1998), Lejeune et al.
(1996), Ross et al. (1978) e Almeida et al. (2011).
A farmacopeia europeia preconiza o uso de método espectrofotométrico para
quantificação de complexo de estanho em monografias de RL para marcação com
Tc99m, na faixa de mg/mL, usando uma mistura de ácido tioglicólico, ditiol em meio
de HCl e surfactante laurilsulfato de sódio (EP, 2010).

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Zimmer et al. (1981) estudaram um método colorimétrico em que ocorre a
formação de um complexo entre Sn(II) e a porfirina, de cor vermelha. O tempo de
desaparecimento da cor foi proporcional à concentração de Sn(II) em PIRO
(pirofosfato), MDP (ácido metilenodifosfônico) e DTPA (ácido
dietilenotriaminopentaacético). Mushtak et al. (1999) propuseram um método
espectrofotométrico com cloreto de paládio para determinar Sn(II) em vários RL. O
método não foi aplicável ao DMSA (ácido dimercaptosuccínico), DTPA, ECD (dímero
de etilcisteinato) e MIBI (metoxisobutil isonitrila) por causa da interferência do ligante
ou de antioxidante.
Métodos para determinar estanho com outros agentes complexantes, não
aplicados aos radiofármacos, foram propostos, inclusive com outras técnicas.
Seguem alguns exemplos. Wang (1994) descreveu a quantificação de Sn(IV) por
complexação com violeta de pirocatecol (comprimento de onda 576 nm) em um
sistema de análise em fluxo. Foi proposta a análise de estanho em sucos de fruta.
Este método mostrou-se bastante sensível e a faixa de detecção foi de 2-40 ng por
mL para Sn(IV). Dakeba et al. (1985) e Dogan et al. (1980) propuseram método por
absorção atômica para determinação de estanho em alimentos enlatados e amostras
ambientais, respectivamente. Este método não consegue diferenciar íons Sn(II) de
Sn(IV). Em chama de óxi-acetileno, o limite de detecção foi de 2-10 g de Sn por
grama analisada. Com precipitação do estanho com fenantrolina e boro tetrafenila, a
sensibilidade do método foi de 0,1 ng. Brinckman et al. (1977) descreveram um
método por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um absorção atômica.
Utilizaram ligantes propiciar a formação de complexos de estanho na faixa de
concentração de 10-9 g. Boutakhrit et al. determinaram Sn (II) em DMSA com

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detecção amperométrica em análise por injeção em fluxo. O complexo de Sn (II)-8-
hidroxiquinolina não foi influenciado pela presença de alguns íons metálicos, mas
observou-se que o ácido medrônico, o ácido 4-aminobenzóico e o ácido pentético
interferiram no sinal. Chervu et al. utilizaram uma titulação potenciométrica de Sn (II)
com iodato em meio de HCl, para analisar DTPA, glucoheptonato, HIDA, MDP e
PIRO. O método titrimétrico descrito por Muddukrishma et al. (1994) foi baseado na
titulação iodométrica indireta, onde o excesso de iodo foi responsável pela oxidação
de Sn(II) em RL de glucoheptonato, HIDA, MDP, DTPA, SAH (albumina de soro
humano), MAA (macroagregado de albumina) e PIRO. O método se mostrou
adequado para a análise de amostras contendo proteínas e anticorpos, mas agentes
redutores como ácido ascórbic foi um interferente do método. O tempo de análise foi
de cerca de 4 minutos. A curva analítica foi construída para a faixa de 10
microgramas a 6 mg de Sn(II).